Gyulladásos folyamatok szerepe a korai idegrendszeri károsodás kialakulásában
4.
Gyulladásos folyamatok szerepe a korai idegrendszeri károsodás kialakulásában
A korai életszakaszban bekövetkező fertőzések, inzultusok és metabolikus elváltozások hosszú távú hatásokkal járó gyulladásos reakciót váltanak ki. A pre- és perinatális inzultusok, fertőzések okozta gyulladásos reakció szerepet játszik idegrendszeri fejlődési rendellenességek és pszichiátriai kórképek kialakulásában. Ebben kiemelt szerepe van az idegrendszer fő gyulladásos sejttípusának, a mikrogliának. Modern képalkotó, molekuláris biológiai és anatómiai módszerekkel azonosítjuk a HIE következtében kialakuló neuronális károsodást befolyásoló gyulladásos és mikrogliális mechanizmusokat. Olyan gyulladásos biomarkerek azonosítását végezzük a neonatális HIE és a gyermekpszichiátriai ellátásban kezelt betegek vér- és nyálmintáiban, amelyek révén következtethetünk a korai idegrendszeri károsodás hosszú távú hatásaira az agyi keringés, idegsejt működés és gyermekkorban, kamaszkorban kialakuló pszichiátriai betegségek kialakulására. A perinatális inzultuson átesett, valamint ADHD tüneteket mutató serdülőkorúakat multimodális funkcionális MRI módszerekkel is vizsgáljuk. Célunk a klinikumban izoláltan nem vizsgálható, komplex betegségmechanizmusok azonosítása a mérhető gyulladásos folyamatok és klinikai állapotjelzők összefüggései révén.
A gyulladásos pillér főbb célkitűzési, feladatai:
Prediktív gyulladásos biomarkerek azonosítása neonatális HIE során
HIE újszülöttekben azonosítjuk a neuronális károsodásban közreműködő folyamatok prediktív biomarkereit. A konvencionális perifériás (vér, szérum, vizelet) markerek, nekroenzimek (CK, LDH, GOT, GPT), laktát, pH, CRP és leukocita populációk meghatározását kiegészítjük sérülés- és gyulladás asszociált markerek (HMGB1, keringő mtDNA, stb) meghatározásával a HIE akut és szubakut időszakában. Vérmintákból gyulladásos állapotjelző citokin-kemokin mérések (15-20 marker) alapján kidolgozunk egy prediktív gyulladásos panelt.
Pszichiátriai gondozásba került gyermekek gyulladásos biomarkereinek azonosítása
A vizsgálatok során (i) neurotipikus és idegfejlődési elváltozások különböző szintjeit mutató serdülőkorú és (ii) neonatális inzultus után utánkövetett, pszichiátriai gondozásba került gyermekek vér- és nyál mintáiban mérjük gyulladásos állapotjelző mediátorok szintjét és korreláltatjuk fMRI, EEG, és egyéb klinikai adatokkal szenzitív gyulladásos biomarkerek azonosítása céljából.
Gyulladás szerepe a HIE kiváltotta korai idegrendszeri károsodásban
HIE egér és sertés modelljeiben meghatározzuk a gyulladásos- és sérülés-asszociált biomarkerek termelődését agyszövetben, vérben és CSF mintákban. Vizsgáljuk a neuronális károsodás, vaszkuláris- és mikroglia aktiváció, az agyi keringési- és funkcionális konnektivitásbeli változások mechanizmusait in vivo képalkotással és molekuláris anatómiai technikákkal. Feltárjuk az egyes előagyi neuronpopulációk szelektív károsodásával összefüggő mikrogliális funkcióváltozásokat és a szisztémás gyulladás neuronális károsodásban betöltött szerepét.
Korai mikrogliális aktiváció szerepe a felnőttkori neuronális aktivitás, funkcionális konnektivitás és agyi keringés patológiás elváltozásaiban.
A korai kemogenetikus mikroglia aktivációt, vagy HIE után farmakológiás mikroglia modulációt követően in vivo két-foton mikroszkópiával vizsgáljuk a neuronális hálózati aktivitás változásait, kiegészítve funkcionális ultrahang és laser speckle funkcionális konnektivitás- és agyi keringés vizsgálatokkal, valamint viselkedésvizsgálatokkal a hosszútávú funkcionális károsodás mechanizmusainak feltárásához.
A gyulladásos pillér főbb várható eredményei
A klinikumban nehezen vizsgálható gyulladásos betegségmechanizmusok azonosítása érdekében elsőként valósítjuk meg a transzlációs szempontból releváns, állapotjelző gyulladásos markerek átfogó vizsgálatát. Ezzel párhuzamosan, neonatális HIE esetén egyéb klinikai állapotjelzőkkel korrelációban létrehozunk egy biomarker panelt, mely diagnosztikus jelentősége önmagában is nagy előrelépést jelent. Az alkalmazott módszertan lehetőséget nyújt a gyulladásos- és mikroglia függő folyamatok fejlődésneurológiai beegségekben betöltött szerepének mélyebb megértésére, amely várhatóan elősegíti új diagnosztikai módszerek kifejlesztését és terápiás célpontok azonosítását.